4. Diagnóstico
A tuberculose, doença causada pelo M tuberculosis, pode acometer uma série de órgãos e/ou sistemas. A apresentação da TB na forma pulmonar, além de ser mais freqüente, é também a mais relevante para a saúde pública, pois é a forma pulmonar, especialmente a bacilífera, a responsável pela manutenção da cadeia de transmissão da doença. A busca ativa de sintomático respiratório (ver cap 2), é a principal estratégia para o controle da TB, uma vez que permite a detecção precoce das formas pulmonares.
4.1. Clínico/epidemiológico
Não raramente, a tuberculose pode apresentar-se sob diferentes apresentações clínicas, e que podem estar relacionadas com o órgão acometido. Dessa forma, outros sinais e sintomas, além da tosse, podem ocorrer e devem ser valorizados na investigação diagnóstica individualizada.1,2.
4.1.1. TB pulmonar:
Pode se apresentar sob a forma primária, pós-primária (ou secundária) ou miliar. Os sintomas clássicos da TB pulmonar são: tosse persistente, produtiva ou não (com muco e eventualmente sangue), febre vespertina, sudorese noturna e emagrecimento.
TB pulmonar primária - É mais comum em crianças e clinicamente apresenta-se, na maior parte das vezes, de forma insidiosa. O paciente se apresenta irritadiço, com febre baixa, sudorese noturna, inapetência e o exame físico pode ser inexpressivo.
TB pulmonar pós-primária - Pode ocorrer em qualquer idade, mas é mais comum no adolescente e adulto jovem. Tem como característica principal a tosse, seca ou produtiva. Em locais com elevadas taxas de incidência de TB, todo paciente que procure a Unidade de Saúde devido à tosse deve ter a TB incluída na sua investigação diagnóstica. A expectoração pode ser purulenta ou mucóide, com ou sem sangue. A febre vespertina, sem calafrios, não costuma ultrapassar os 38,5º C. A sudorese noturna e a anorexia são comuns. O exame físico geralmente mostra “fácies” de doença crônica e emagrecimento, embora indivíduos com bom estado geral e sem perda do apetite também possam ter TB pulmonar. A ausculta pulmonar pode apresentar diminuição do murmúrio vesicular, sopro anfórico ou mesmo ser normal.
TB miliar – A denominação é vinculada ao aspecto radiológico pulmonar. É uma forma grave de doença e ocorre em 1% dos casos de TB em pacientes HIV soronegativos, e em até 10% dos casos em pacientes HIV soropositivos, em fase avançada de imunossupressão. A apresentação clínica clássica é a aguda, mais comum em crianças e adultos jovens. Os sintomas são febre, astenia e emagrecimento, que em associação com tosse ocorrem em 80% dos casos. O exame físico mostra hepatomegalia (35% dos casos), alterações do sistema nervoso central (30% dos casos) e alterações cutâneas do tipo eritemato-máculo-papulo-vesiculosas.
4.1.2. TB extrapulmonar
As apresentações extrapulmonares da TB têm seus sinais e sintomas dependentes dos órgãos e/ou sistemas acometidos. Sua ocorrência aumenta entre pacientes com aids,
especialmente entre aqueles com imunocomprometimento grave. As principais formas diagnosticadas em nosso meio são listadas a seguir.
Tuberculose pleural - É a mais comum forma de TB extrapulmonar em indivíduos HIV soronegativos. Ocorre mais em jovens. Cursa com dor torácica do tipo pleurítica. A tríade astenia, emagrecimento e anorexia ocorre em 70% dos pacientes, e febre com tosse seca em 60%. Eventualmente, apresenta-se clinicamente simulando pneumonia bacteriana aguda, e a dispnéia pode aparecer apenas nos casos com maior tempo de evolução dos sintomas. A cultura, associada ao exame histopatológico do fragmento pleural, permite o diagnóstico em até 90% casos. Os rendimentos da baciloscopia e da cultura do líquido pleural são respectivamente menores que 5% e 40%.
Empiema pleural tuberculoso - É conseqüência da ruptura de uma cavidade tuberculosa para o espaço pleural e, por isso, além de líquido no espaço pleural, muitas vezes ocorre também pneumotórax secundário à fístula broncopleural pela cavidade tuberculosa aberta para o espaço pleural. Clinicamente, é indistinguível de um empiema pleural por bactéria comum.
Tuberculose ganglionar periférica - É a forma mais frequente de TB extrapulmonar em pacientes HIV soropositivos e crianças, sendo mais comum abaixo dos 40 anos. Cursa com aumento subagudo, indolor e assimétrico das cadeias ganglionares cervical anterior e posterior, além da supraclavicular. Nos pacientes HIV soropositivos, o acometimento ganglionar tende a ser bilateral, associado com maior acometimento do estado geral. Ao exame físico, os gânglios podem apresentar-se endurecidos ou amolecidos, aderentes entre si e aos planos profundos, podendo evoluir para flutuação e/ou fistulização espontânea, com a inflamação da pele adjacente. O diagnóstico é obtido por meio de aspirado por agulha e/ou biópsia ganglionar, para realização de exames bacteriológicos e histopatológicos.
TB meningoencefálica - É responsável por 3% dos casos de TB em pacientes HIV soronegativos, e em até 10% dos casos em pacientes HIV soropositivos. A meningite basal exsudativa é a apresentação clínica mais comum e é mais freqüente em crianças abaixo dos seis anos de idade. Clinicamente, pode ser subaguda ou crônica (sinais e sintomas com duração superior a 4 semanas). Na forma subaguda, cursa com cefaléia holocraniana, irritabilidade, alterações de comportamento, sonolência, anorexia, vômitos e dor abdominal associados à febre, fotofobia, vômitos e rigidez de nuca por tempo superior a duas semanas. Eventualmente, apresenta sinais focais relacionados a síndromes isquêmicas locais, ou ao envolvimento de pares cranianos (pares II, III, IV, VI e VII). Pode haver hipertensão intracraniana (edema de papila). Na forma crônica, o paciente evolui várias semanas com cefaléia, até que o acometimento de pares cranianos faz o médico suspeitar de meningite crônica. Ocorre doença pulmonar concomitante em até 59% dos casos. Outra forma de TB do sistema nervoso central é a forma localizada (tuberculomas). Nesta apresentação, o quadro clínico é o de um processo expansivo intracraniano de crescimento lento, com sinais e sintomas de hipertensão intracraniana. A febre pode não estar presente.
Tuberculose pericárdica - Tem apresentação clínica subaguda e geralmente não se associa à TB pulmonar, embora possa ocorrer simultaneamente à TB pleural. Os principais sintomas são dor torácica, tosse seca e dispnéia. Muitas vezes, a dor não se manifesta como a dor pericárdica clássica. Pode haver febre, emagrecimento, astenia, tonteira, edema de membros inferiores, dor no hipocôndrio direito (congestão hepática) e aumento do volume abdominal (ascite). Raramente provoca clínica de tamponamento cardíaco.
Tuberculose óssea - É mais comum em crianças (10 a 20% das lesões extrapulmonares na infância), ou em pessoas entre as 4ª e 5ª décadas. Atinge mais a coluna vertebral e as articulações coxofemoral e do joelho, embora possa ocorrer em outros locais. A TB de coluna (mal de Pott) é responsável por cerca de 1% de todos os casos de TB e por até 50% de todos os casos de TB óssea. O quadro clínico é a tríade dor lombar, dor à palpação e sudorese noturna, e afeta mais comumente a coluna torácica baixa e a lombar.
4.2. Bacteriológico
A pesquisa bacteriológica é método de importância fundamental em adultos, tanto para o diagnóstico como para o controle de tratamento 3, e será usado na ordem de prioridade abaixo detalhada:
4.2.1. Exame microscópico direto - baciloscopia direta
Por ser um método simples e seguro, deve ser realizado por todo laboratório público de saúde e pelos laboratórios privados tecnicamente habilitados. A pesquisa do bacilo álcool-ácido resistente (BAAR) pelo método de Ziehl-Nielsen é a técnica mais utilizada em nosso meio.
A baciloscopia do escarro, desde que executada corretamente em todas as suas fases, permite detectar de 60% a 80% dos casos de tuberculose pulmonar, o que é importante do ponto de vista epidemiológico, já que os casos bacilíferos são os responsáveis pela manutenção da cadeia de transmissão.
A baciloscopia direta deve ser solicitada aos pacientes que apresentem:
A baciloscopia de escarro deve ser realizada em, no mínimo, duas amostras: uma, por ocasião da primeira consulta, e outra, independentemente do resultado da primeira, na manhã do dia seguinte, preferencialmente ao despertar. Nos casos em que há indícios clínicos e radiológicos de suspeita de TB e as duas amostras de diagnóstico apresentem resultado negativo, podem ser solicitadas amostras adicionais.
4.2.2 Cultura para micobactéria, identificação e teste de sensibilidade
A cultura é um método de elevada especificidade e sensibilidade no diagnóstico da TB. Nos casos pulmonares com baciloscopia negativa, a cultura do escarro pode aumentar em até 30% o diagnóstico bacteriológico da doença.
Os métodos clássicos para cultura de micobactérias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura sólidos. Os meios de cultura mais comumente utilizados são meios sólidos a base de ovo, Löwenstein-Jensen e Ogawa Kudoh. Têm a vantagem de serem os de menor custo e de apresentarem um índice de contaminação menor. A desvantagem do meio sólido é o tempo de detecção do crescimento bacteriano que varia de 14 a 30 dias podendo se estender por até 8 semanas.
Os métodos disponíveis para o teste de sensibilidade pelos laboratórios do país são: o método das proporções que utiliza meio sólido, e portanto tem seu resultado após 42 dias de incubação e os métodos que utilizam o meio líquido, com resultados disponíveis após 5 a 13 dias. Os antimicobacterianos testados em geral são Estreptomicina, Isoniazida, Rifampicina, Etambutol e Pirazinamida.
A identificação da espécie é feita por métodos bioquímicos e fenotípicos ou pode ser analisada por meio de técnicas moleculares.
A cultura para micobactéria é indicada nos seguintes casos:
Cultura com identificação e teste de sensibilidade, independentemente do resultado da baciloscopia está indicada nos seguintes casos:
A técnica do escarro induzido, utilizando nebulizador ultrassônico e solução salina hipertônica (5ml de NaCl 3 a 5%), pode ser usada em pacientes com forte suspeita de tuberculose pulmonar e sem adequado material proveniente da árvore brônquica, tanto para a baciloscopia direta como para a cultura. Para a obtenção da solução a 3% utilizar o seguinte recurso: 5ml de soro fisiológico 0,9% + 0,5ml de NaCl 20%. A indução do escarro deve sempre ser realizada em condições adequadas de biossegurança (ver cap 11).
4.2.3. Coleta, armazenamento e transporte de material biológico para a realização de exames bacteriológicos
A fase inicial do exame, que compreende coleta, conservação e transporte do escarro, é de responsabilidade da unidade de saúde, que deverá seguir as seguintes orientações:
Qualidade e quantidade da amostra - Uma boa amostra de escarro é a que provém da árvore brônquica, obtida após esforço de tosse, e não a que se obtém da faringe ou por aspiração de secreções nasais, nem tampouco a que contém somente saliva. O volume ideal é de 5ml a 10ml.
Recipiente - O material deve ser coletado em potes plásticos com as seguintes
características: descartáveis, com boca larga (50 mm de diâmetro), transparente, com tampa de rosca, altura de 40mm, capacidade de 35ml a 50ml. A identificação (nome do paciente e data da coleta) deve ser feita no corpo do pote e nunca na tampa, utilizando-se, para tal, esparadrapo, fita crepe ou caneta com tinta indelével.
Local da coleta - As amostras devem ser coletadas em local aberto, de preferência ao ar livre ou em sala bem arejada em condições adequadas de biossegurança.
Momento da coleta e número de amostras - O diagnóstico deve ser feito a partir de, pelo menos, duas amostras de escarro, sendo a primeira geralmente coletada no momento da consulta, para aproveitar a presença do doente. A segunda amostra deve ser coletada no dia seguinte, preferencialmente ao despertar. Esta geralmente é abundante, porque provém das secreções acumuladas na árvore brônquica durante a noite.
Orientação ao paciente - A unidade de saúde deve ter pessoal capacitado para fornecer informações claras e simples ao paciente quanto à coleta do escarro, devendo proceder da seguinte forma:
a) Entregar o recipiente ao paciente, verificando se a tampa do pote fecha bem e se já está devidamente identificado (nome do paciente e a data da coleta no corpo do pote).
b) Orientar o paciente quanto ao procedimento de coleta: ao despertar pela manhã, lavar bem a boca, inspirar profundamente, prender a respiração por um instante e escarrar após forçar a tosse. Repetir essa operação até obter três eliminações de escarro, evitando que esse escorra pela parede externa do pote.
c) Informar que o pote deve ser tampado e colocado em um saco plástico com a tampa para cima, cuidando para que permaneça nessa posição.
d) Orientar o paciente a lavar as mãos.
e) Na impossibilidade de envio imediato da amostra para o laboratório ou unidade de saúde, esta poderá ser conservada em geladeira comum até no máximo 7 dias.
Conservação e transporte - As amostras clínicas devem ser enviadas e processadas no laboratório imediatamente após a coleta. Para aquelas coletadas fora da unidade de saúde, esta deverá recebê-la a qualquer hora de seu período de funcionamento e conserva-las sob refrigeração até o seu processamento.
Para o transporte de amostras devem-se considerar três condições importantes:
a. refrigeração;
b. proteção contra a luz solar;
c. acondicionamento adequado para que não haja risco de derramamento.
Para transportar potes de escarro de uma unidade de saúde para outra, recomenda-se a utilização de caixas de isopor com gelo reciclável ou cubos de gelo dentro de um saco plástico.
As requisições dos exames devem ser enviadas junto com o material, fora do recipiente de transporte.
4.3. Radiológico
A radiografia de tórax é método diagnóstico de grande importância na investigação da tuberculose 4,5. Diferentes achados radiológicos apontam para suspeita de doença em atividade ou doença no passado, além do tipo e extensão do comprometimento pulmonar. Deve ser solicitada
para todo o paciente com suspeita clínica de TB pulmonar. No entanto, até 15% dos casos de TB pulmonar não apresentam alterações radiológicas, principalmente pacientes imunodeprimidos.
Nos pacientes com suspeita clínica o exame radiológico permite a diferenciação de imagens sugestivas de tuberculose ou de outra doença, sendo indispensável submetê-los a exame bacteriológico.
Em suspeitos radiológicos de tuberculose pulmonar com baciloscopia direta negativa, deve-se afastar a possibilidade de outras doenças, recomendando-se, ainda, a cultura para micobactéria.
O estudo radiológico tem, ainda, importante papel na diferenciação de formas de tuberculose de apresentação atípica e no diagnóstico de outras pneumopatias no paciente portador de HIV/aids ou de outras situações de imunodepressão.
O exame radiológico, em pacientes com baciloscopia positiva, tem como função principal a exclusão de doença pulmonar associada (ex.câncer de pulmão em fumantes com alta carga tabágica com idade superior a 40 anos), que necessite de tratamento concomitante, além de permitir avaliação da evolução radiológica dos pacientes, sobretudo naqueles que não respondem ao tratamento antiTB.
As principais alterações são listadas a seguir:
TB primária - Pode apresentar-se radiologicamente como um foco pulmonar e/ou um foco linfonodal homolateral apenas. O foco pulmonar habitualmente corresponde à pequena opacidade parenquimatosa, frequentemente unifocal, acometendo mais os lobos superiores na infância e os lobos médio e inferior nos adultos. Parece haver uma preferência pelo pulmão direito. A linfonodomegalia é observada na maioria das crianças e em até metade dos adultos. É mais comumente unilateral, embora possa ser bilateral. As regiões mais comprometidas são hilar e paratraqueal direita, sobretudo em crianças abaixo dos dois anos de idade. Pode ocorrer compressão extrínseca de via aérea pela linfadenomegalia com conseqüente atelectasia (epituberculose). Os segmentos mais comprometidos são o anterior dos lobos superiores e o medial do lobo médio (síndrome do lobo médio). Ocasionalmente o foco pulmonar primário pode drenar o cáseo liquefeito causando uma cavitação semelhante a um abscesso bacteriano. Pode ocorrer ainda disseminação broncógena grosseira ocasionando uma consolidação pneumônica indistinguível de uma pneumonia bacteriana comum. Nos casos em que esta drenagem é para um vaso sangüíneo, há uma grave disseminação miliar (ver adiante). A TB primária pode ainda se apresentar sob a forma de derrame pleural (raro na infância).
TB pós-primária - Pequenas opacidades de limites imprecisos, imagens segmentares ou lobares de aspecto heterogêneo, pequenos nódulos e/ou estrias, são aspectos sugestivos de TB pós primária ou secundária. A evolução das imagens é lenta e a localização típica é nos segmentos posteriores dos lobos superiores e nos segmentos superiores dos lobos inferiores de um ou ambos os pulmões. Cavitação única ou múltipla, geralmente sem nível hidroaéreo, com diâmetro médio de 2 cm e que não costuma ultrapassar 5 centímetros é muito sugestiva, embora não exclusiva, de TB. Outras formas menos comuns de apresentação radiológica de TB pulmonar são a forma nodular (única ou múltipla) que simula a doença maligna, e a cavitação localizada atipicamente em lobo inferior simulando abscesso pulmonar. Assim como na TB progressiva primária, também na TB secundária pode ocorrer uma consolidação pneumônica simulando pneumonia bacteriana, com broncograma aéreo. Na TB secundária não há linfonodomegalia hilar satélite. Entretanto, em pacientes infectados por HIV em fase de avançada imunossupressão, ela pode ocorrer. Deve ser lembrado que as manifestações radiográficas da TB associada à aids dependem do grau de imunossupressão e que naqueles com dosagem de linfócitos CD4 abaixo de 200 células/mm3 a radiografia de tórax pode ser normal em até 20% dos casos. O aspecto miliar na radiografia de tórax pode ocorrer tanto na TB primária quanto na TB pós-primária e corresponde a um quadro de disseminação hematogênica da doença. Apresenta-se como pequenas opacidades nodulares medindo de 1-3 mm de diâmetro, distribuídas de forma simétrica em até 90% dos casos. Pode haver associação com opacidades parenquimatosas em até 40% dos casos, em crianças. Linfonodomegalias são observadas em 95% das crianças e em cerca de 10% dos adultos.
Sequela de TB - Nódulos pulmonares densos, com calcificação visível ou não, podem ser vistos em lobos superiores e região hilar. Estes nódulos podem ser acompanhados de cicatriz fibrótica que geralmente cursa com perda volumétrica do lobo. Espessamento pleural, uni ou bilateral pode ser visto. Bronquiectasias dos lobos superiores são também um achado comum da seqüela de TB, embora inespecífico.
Outros exames de imagem:
Tomografia computadorizada ou ressonância magnética de SNC - Na TB meningoencefálica, como o diagnóstico precoce é associado a menor morbi/mortalidade, o exame de neuroimagem com contraste deve ser o primeiro exame a ser realizado. Os três achados mais comuns na meningite por TB são: hidrocefalia, espessamento meníngeo basal e infartos do parênquima cerebral.
Exames de imagem de estruturas ósseas - A osteomielite pode se apresentar radiologicamente como lesões císticas bem definidas, áreas de osteólise ou como lesões infiltrativas. Na TB de coluna vertebral, o RX, bem como a ultrassonografia e a TC, mostram acometimento de tecidos moles, esclerose óssea e destruição dos elementos posteriores do corpo vertebral. A ressonância magnética é capaz de avaliar o envolvimento precoce da medula óssea a da extensão da lesão para os tecidos moles.
4.4. Prova tuberculínica
A prova tuberculínica (PT) consiste na inoculação intradérmica de um derivado protéico do M. tuberculosis para medir a resposta imune celular a estes antígenos. É utilizada, nas pessoas (adultos e crianças), para o diagnóstico de infecção latente pelo M. tuberculosis (ILTB). Na criança também é muito importante como método coadjuvante para o diagnóstico da TB doença (vide item 4.7) 6.
Tuberculina e Técnica
No Brasil, a tuberculina usada é o PPD-RT 23, aplicada por via intradérmica no terço médio da face anterior do antebraço esquerdo, na dose de 0,1ml, que contém 2 UT (unidades de tuberculina), e guarda equivalência biológica com 5 UT de PPD-S, utilizada em outros países.
A solução da tuberculina deve ser conservada em temperatura entre 2ºC e 8ºC e não deve ser exposta à luz solar direta. A técnica de aplicação, de leitura e o material utilizado são padronizados pela OMS 7.
A aplicação e a leitura da prova tuberculínica devem ser realizadas por profissionais treinados. Ainda assim entre leitores experientes pode haver divergências. A leitura deve ser realizada 48 a 72 horas após a aplicação 8, podendo este prazo ser estendido para 96 horas 9 caso o paciente falte à leitura na data agendada.
O maior diâmetro transverso da área do endurado palpável deve ser medido com régua milimetrada transparente, e o resultado, registrado em milímetros.
Interpretação
O resultado da PT deve ser registrado em milímetros. A classificação isolada da PT em: não reator, reator fraco e reator forte não está mais recomendada, pois a interpretação do teste e seus valores de corte podem variar de acordo com a população e o risco de adoecimento.
Reações falso-positivas podem ocorrer em indivíduos infectados por outras micobactérias ou vacinados pelo BCG, principalmente se vacinados (ou re-vacinados) após o primeiro ano de vida, quando o BCG produz reações maiores e mais duradouras. Entretanto, a reação tende a diminuir com o passar do tempo, e se a PT for realizada 10 anos ou mais após a última vacinação, o efeito da BCG sobre ela poderá ser mínimo 9,10,11,12,13. No Brasil, a cobertura pela BCG é universal, e a vacinação com BCG usualmente realizada nos primeiros dias de vida.
A interpretação e conduta diante do resultado da PT depende de 11:
Indicações
Indivíduos com PT documentada e resultado igual ou superior a 10 mm não devem ser retestados.
4.5. Histopatológico
É um método empregado na investigação das formas extrapulmonares, ou nas formas pulmonares que se apresentam radiologicamente como doença difusa como, por exemplo, na TB miliar, ou em indivíduos imunossuprimidos. Nos pacientes não imunossuprimidos, a baciloscopia do tecido usualmente é negativa, e a presença de um granuloma, com necrose de caseificação, é compatível com o diagnóstico de TB. Nos pacientes imunossuprimidos, é menos freqüente a presença de granuloma com necrose caseosa, mas é mais freqüente a positividade da baciloscopia no material de biopsia. No entanto, o único método diagnóstico de certeza de TB é a cultura seguida da confirmação da espécie M.tuberculosis por testes bioquímicos ou moleculares e, por isso, todo material coletado por biópsia deve também ser armazenado em água destilada ou soro fisiológico 0,9% e enviado para cultura em meio específico.
4.6. Outros métodos diagnósticos
Além dos exames complementares recomendados no diagnóstico de TB e TB resistente pelo Ministério da Saúde, outros testes de imagem, fenotípicos, imunossorológicos ou moleculares têm sido descritos na literatura.
Embora a OMS recomende o uso do meio líquido para diagnóstico da TB, e da TB resistente 14 e testes moleculares para o diagnóstico de TB resistente 15, ela reconhece que a incorporação de inovações tecnológicas na rotina clínica depende de cada país e estimula a realização de estudos de custo-efetividade e de custo-benefício para avaliar o impacto no sistema de saúde em que será utilizado.
Até o momento, nenhum teste imunossorológico está recomendado para diagnóstico de TB ativa ou TB latente em razão de sua baixa performance em países de elevada carga de TB 16,17.
Do mesmo modo, não está recomendado o uso de testes fenotípicos e moleculares in house para o diagnóstico de TB na prática clínica. Estes testes, desenvolvidos em laboratórios de pesquisa, apesar de apresentarem bons resultados de acurácia (sensibilidade e especificidade) nos locais em que foram desenvolvidos, não foram validados em outros cenários clínicoepidemiológicos e laboratoriais, além de usualmente apresentarem baixa reprodutibilidade 18, 19.
De modo sumário, a seguir serão descritas novas tecnologias promissoras, porém ainda não recomendadas pelo presente Manual de Recomendações para o Controle de TB.
A incorporação de tais procedimentos no SUS e ANS devem seguir as recomendações da Comissão de Incorporação de Tecnologias (CITEC) do Ministério da Saúde vinculada à Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, do Ministério da Saúde, segundo portaria Nº 2.587, de 30 de outubro de 2008 20. Cabe a CITEC recomendar a incorporação ou retirada de produtos de saúde com base no impacto da tecnologia no sistema público de saúde e na relevância tecnológica estabelecida com base nos resultados obtidos por estudos de avaliação de tecnologias de saúde, tais como pareceres técnico-científicos, revisões sistemáticas, metaanálise, estudos econômicos e ensaios clínicos pragmáticos.
4.6.1. Escores/sistemas de pontos
O uso de escores clínicos-radiológicos podem ser úteis no diagnóstico das formas paucibacilares (i.e.: paciente HIV positivo) como também podem auxiliar na priorização de procedimentos diagnóstico como cultura e teste de sensibilidade, e na adoção de medidas de biossegurança 21. Entretanto, sua interpretação pode variar de acordo com o contexto epidemiológico. Em nosso meio, o escore clínico-radiológico está recomendado, no momento, como método auxiliar apenas no diagnóstico de TB em crianças HIV negativas (ver cap 4).
4.6.2. Exames de imagem
Tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR), ressonância magnética (RM) e tomografia com emissão de pósitrons (PET) são tecnologias propostas para o diagnóstico de TB ativa e latente, e podem auxiliar no diagnóstico de tuberculose pulmonar atípica ou extra-pulmonar, frequente em pacientes infectados pelo HIV (ver cap 6). Exceto nestes casos, não estão indicados na rotina diagnóstica da TB em nosso meio 22, 23.
4.6.3. Testes Fenotípicos Diagnóstico de TB por meio de:
Detecção de consumo de O2 - Testes não radiométricos (não produzem resíduo radioativo) manuais e automatizados como o ESP II ® (Difco Laboratories, Detroit, Mich.), o MB/BacT® (Biomerieux) e MGIT® (Mycobacteria Growth Indicator Tube-MGIT, Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD) permitem a obtenção de resultado em torno de 10 dias, mas requerem insumos e equipamentos caros, o que dificulta sua incorporação em países em desenvolvimento24. Estudos de custo-efetividade sobre o uso do sistema automatizado MGIT960 no diagnóstico de TB no SUS estão em fase final de avaliação.
Detecção do fator corda - Método não automatizado em meio líquido a base de ágar, a técnica Microscopic Observation Broth Drug Susceptibity Assay (MODS),25, 26 permite após 8 dias a visualização do fator corda formado pela micobactéria em crescimento em microscópio com lente invertida e com filtro para campo escuro. Os estudos até o momento sugerem que a técnica MODS tem sensibilidade e especificidade similares aos métodos de cultura tradicionais. Apesar de reduzir o tempo de obtenção do resultado, requer técnicos de laboratório com elevado grau de proficiência e de biossegurança em razão do uso de meio líquido em placas de Petri 27.
Detecção de TB resistente
MGIT960® - No final da década de 90, o MGIT960®, método totalmente automatizado e não radiométrico, passou a ser considerado padrão ouro, pois além de demonstrar performance similar ao método de proporções, apresentou tempo médio de detecção de 7 dias. Em nosso meio, observou-se elevada concordância entre a performance do MGIT960® e os três métodos até então considerados de referência para o diagnóstico de TB resistente: a) Método de Proporções, b) Bactec 460®, e c) Razão da resistência 28. O MGIT 960® está validado e aprovado pela ANVISA para os seguintes fármacos: estreptomicina, isoniazida, rifampicina e etambutol.
MB/BacT® - Também tem demonstrado boa concordância para as cepas sensíveis e resistentes a rifampicina e a isoniazida, e para as cepas sensíveis à estreptomicina quando comparados ao método de proporções.
Versatrek® - É um bom método para a detecção da resistência a rifampicina e a isoniazida; porém não em relação ao etambutol e à estreptomicina, quando comparado aos métodos considerados padrão ouro (Método de proporções e MGIT960).
ETEST® (AB BIODISK, Solna, Suécia) - É um teste de sensibilidade quantitativo cujo resultado se obtém 5 a 10 dias após o crescimento de M.tuberculosis no meio de cultura. ETEST® apresenta uma elevada concordância para a detecção de cepas multirresistentes ao ser comparado com o Método de proporções. Por ser um método de baixo custo, pode ser uma opção para países em desenvolvimento para o diagnóstico rápido da resistência micobacteriana.
Testes colorimétricos - São classificados como métodos in house. Destes o Ensaio da Nitrato Redutase e o Ensaio de Rezasurina em microplaca foram selecionados para possível recomendação pela OMS para diagnóstico de resistência em teste de sensibilidade em M. tuberculosis 29,30.
4.6.4. Testes imunossorológicos
Até o momento não estão recomendados testes sorológicos comerciais ou in house para o diagnóstico da tuberculose em virtude da grande variabilidade na performance dos kits sorológicos e sensibilidade maior em pacientes com baciloscopia positiva. A maioria dos testes se baseia na detecção de anticorpos produzidos contra componentes de M. tuberculosis.
São escassos os estudos sobre a detecção de antígenos. Embora sejam métodos rápidos, podem apresentar menor especificidade dos antígenos disponíveis, em razão de reações cruzadas com outros microrganismos 16,17.
4.6.5. Testes imunológicos - Ensaios para detecção de gama interferon (IGRAs)
Estes testes, baseados na estimulação da resposta celular usando peptídeos ausentes no BCG e em outras micobactérias atípicas, detecta a produção de gama interferon [interferongamma release assays (IGRA)] e utiliza amostras de sangue periférico. Assim como a prova tuberculínica, o IGRA não distingue tuberculose infecção de TB doença. Alguns estudos sugerem que o contexto epidemiológico influencia sobremaneira o seu desempenho e o seu valor preditivo em indivíduos sob suspeita de tuberculose latente, ainda não foi estabelecido 31, 32. Além disso, a eficácia destes testes em populações especiais como em indivíduos infectados pelo HIV e em crianças foi também pouco avaliada.
Estes testes ainda não são recomendados para uso na rotina diagnóstica de TB ativa e/ou latente, em nosso meio.
4.6.6. Adenosinadeaminase (ADA)
Em amostras clínicas (fluidos), a detecção da ADA, enzima intracelular presente particularmente no linfócito ativado, pode auxiliar no diagnóstico da TB ativa. O teste é colorimétrico baseado na técnica de Giusti comercializado, é de fácil execução em qualquer laboratório que disponha de espectofômetro. A determinação do aumento da atividade da ADA no líquido pleural, sobretudo se associado a alguns parâmetros como idade (<45anos), style="font-weight: bold;">4.6.7. Amplificação de bacteriófagos
Estes métodos utilizam micobacteriófagos como indicadores da presença de M.
tuberculosis viáveis no espécime clínico. Não requer equipamento especializado e sua leitura é visual, necessitando apenas conhecimento em técnicas básicas de microbiologia.
Entre os testes comercializados, o ensaio FASTPlaque TB® (Biotec Laboratories Ltd, Ipswich, Inglaterra), encontra-se disponível comercialmente 35,36. Os bacteriófagos protegidos dentro das bactérias do complexo M. tuberculosis continuam se replicando e formam placas de inibição no crescimento em tapete de micobactéria de crescimento rápido utilizada como célula indicadora – M. smegmatis. Estudos de custo-efetividade sobre estes testes em países em desenvolvimento são necessários para avaliar a pertinência de seu uso na rotina diagnóstica de TB e TB resistente.
4.6.8. Testes moleculares
Os testes moleculares para o diagnóstico da TB são baseados na amplificação e detecção de seqüências específicas de ácidos nucléicos do complexo M. tuberculosis em espécimes clínicos, fornecendo resultados em 24-48 h, chamados testes de amplificação de ácidos nucléicos (TAAN).
A complexidade dos TAAN comerciais existentes têm dificultado o seu uso e avaliação da sua performance em condições de rotina em países de elevada carga de TB. Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos para detecção da TB e TB resistente à rifampicina, para uso em países de elevada carga de TB.
Em resumo, há grande variabilidade da acurácia dos testes moleculares no diagnóstico da
TB ativa, com valores menores de sensibilidade em relação a especificidade. Nos locais onde sua performance e custo efetividade tem sido avaliada em condições de rotina, os TAAN comercializados:
a) apresentaram baixos valores preditivos negativos (resultados negativos não afastam a possibilidade de TB ativa ou de TB resistente), apesar de permitir o diagnóstico precoce de TB em cerca de 60% dos casos com BAAR negativo (sensibilidade),
b) podem ser úteis na rotina diagnóstica em razão da elevada especificidade e valores preditivos positivos. Um resultado positivo, em regiões de baixa prevalência de micobactéria não tuberculosa, sugere em principio o diagnóstico de TB ativa, sendo necessário repetir o teste para confirmação, e manutenção do tratamento antiTB, caso iniciado como tratamento de prova.
É importante salientar que os TAAN foram aprovados em países industrializados apenas para uso em amostras respiratórias, ou seja, para a investigação de TB pulmonar, em pacientes adultos, sem história prévia de tratamento antiTB. Não devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e não substituem o exame de cultura para micobactérias.
TAAN comercializados
Os primeiros kits comerciais disponibilizados foram Amplicor Mycobacterium
Tuberculosis Test (Amplicor) da Roche Diagnostic Systems Inc., NJ) e Amplified Mycobacterium Tuberculosis Direct Test (MTD) da Gen-Probe Inc., San Diego, CA. Ambos receberam aprovação pelo Food and Drug Administration (FDA) nos EUA.
Posteriormente, foi disponibilizado versão automatizada do Amplicor, o COBAS
Amplicor MTB test da Roche Diagnostics, Switzerland, e mais recentemente, foi introduzido o teste qualitativo COBAS TaqMan MTB que utiliza PCR em tempo real. Ambos os testes devem ser utilizados em amostras respiratórias positivas à baciloscopia. Interpretação cuidadosa deve ser feita nos casos de pacientes tratados previamente para TB e/ou aqueles coinfectados pelo HIV uma vez que demonstraram maior índice de exames falso-positivos em diversas séries estudadas 37,38,39,40.
Testes moleculares para identificação da espécie M. tuberculosis
O primeiro método molecular comercializado foi AccuProbe (Gen-Probe Inc.), que identifica o complexo M. tuberculosis e outras micobactérias como: M. avium, M. intracellulare, M. avium complex, M. kansasii e M. gordonae. Os resultados são disponibilizados em 2 horas em
material positivo à cultura e, em diferentes estudos, a sensibilidade e especificidade tem sido superior a 90%.
Recentemente outros testes foram desenvolvidos e comercializados para o rápido diagnóstico do complexo M tuberculosis: INNO-LiPA MYCOBACTERIA v2 (Innogenetics NV, Ghent, Belgium), e GenoType MTBC e GenoType Mycobacterium (Hain Lifesciences, Nehren, Germany), para uso em amostras positivas na cultura 19,38.
Testes moleculares para o diagnóstico de TB multirresistente
Três ensaios genotípicos rápidos foram desenvolvidos para o diagnóstico da tuberculose multirresistente baseados na presença de mutações de resistência para rifampicina e encontram-se disponíveis no comércio, o kit INNO-LIPA Rif.TB (Innogenetics, Zwijndrecht, Bélgica), o ensaio de GenoType® MDRTB e GenoType® MDRTBplus (Hain Lifescience, GMBH, Alemanha).
Os testes moleculares rápidos permitem o diagnóstico da TB-MDR em 8 horas ou menos com tecnologia da amplificação do ácido nucleico (GenoType® MDRTB ou INNO-LIPA Rif.TB). Em estudos publicados, a sensibilidade destes testes para a resistência da rifampicina variou de 92% a 100% e para a resistência da isoniazida de 67% a 88% 19,41,42.
Técnicas de PCR em tempo real
A maior vantagem do PCR em tempo real reside na rapidez, o resultado é liberado em 1hora e meia a 2 horas após a extração do DNA e o baixo risco de contaminação pois utiliza apenas um tubo de ensaio. A maior desvantagem reside na necessidade de equipamentos e reagentes caros, além de profissional treinado em biologia molecular.
A sensibilidade do teste em amostras respiratórias negativas à baciloscopia e em amostras não respiratórias varia de 78% a 80%, a especificidade é superior a 95%.
Testes moleculares para uso na Rede Primária de Saúde (point of care)
O teste LAMP (Loop-mediated isothermal amplification) (Hain Lifescience, GMBH, Alemanha), que utiliza amplificação isotérmica, em amostras respiratórias, mostrou sensibilidade de 48% nas amostras negativas a baciloscopia e especificidade de 94% a 99%. Não foram descritos resultados em amostras não respiratórias. Para a realização do teste LAMP não é necessário termociclador e o diagnóstico reside na detecção visual do produto amplificado, permitindo que o teste seja realizado em laboratórios locais 43.
O teste Xpert ™ MTB / Rif (Cepheid, Sunnyvale, CA, EUA) reside na purificação, concentração, amplificação de ácidos nucléicos e identificação de sequências de rpoβ. Pode fornecer resultados num laboratório local num mesmo equipamento em menos de 2 horas, sem necessitar de recursos humanos especializados em biologia molecular. Os resultados da fase de validação, realizada em 5 países, mostraram que o teste Xpert ™ MTB / Rif avaliado em três amostras por paciente, apresentou no diagnóstico de TB pulmonar, sensibilidade de 90,0% em amostras negativas à baciloscopia, e especificidade de 97,9%. Nos pacientes suspeitos de TB resistente, o teste Xpert ™ MTB / Rif apresentou sensibilidade de 96,1% e especificidade de 98,6% 44.
4.7. O diagnóstico da TB na criança
A TB na criança (menores de 10 anos) apresenta especificidades que devem ser consideradas durante sua investigação diagnóstica. A forma pulmonar difere do adulto, pois costuma ser abacilífera, isto é, negativa ao exame bacteriológico, pelo reduzido número de bacilos nas lesões. Além disso, crianças, em geral, não são capazes de expectorar 45.
Ao término da infância e ao início da adolescência (10 anos ou mais) aparecem formas semelhantes às encontradas em adultos. As lesões passam a ser mais extensas, nos terços superiores dos pulmões, escavadas, disseminadas bilateralmente. Os pacientes quase sempre têm sintomas respiratórios e são mais freqüentes resultados positivos à bacilosocpia. Nesta faixa de idade é fácil realizar o exame de escarro e o diagnóstico pode ser comprovado pelos métodos bacteriológicos convencionais (baciloscopia e cultura) 46.
4.7.1. TB Pulmonar na criança
As manifestações clínicas podem ser variadas. O achado clínico que chama atenção na maioria dos casos é a febre, habitualmente moderada, persistente por 15 dias ou mais e frequentemente vespertina. São comuns irritabilidade, tosse, perda de peso, sudorese noturna, às vezes profusa; a hemoptise é rara. Muitas vezes, a suspeita de tuberculose é feita em crianças com diagnóstico de pneumonia sem melhora com o uso de antimicrobianos para germes comuns. Há predomínio da localização pulmonar sobre as demais formas de tuberculose, isto é, as formas extra pulmonares 45.
Os achados radiográficos mais sugestivos da tuberculose pulmonar em crianças são: adenomegalias hilares e/ou paratraqueais (gânglios mediastínicos aumentados de volume); pneumonias com qualquer aspecto radiológico, de evolução lenta, às vezes associadas a adenomegalias mediastínicas, ou que cavitam durante a evolução; infiltrado nodular difuso (padrão miliar) 47.
O diagnóstico de tuberculose pulmonar, na prática, segundo o sistema de escore validado em nosso meio está resumido no Quadro 1. Pelo sistema de pontuação 46,47,48.
Em crianças vacinadas há menos de 2 anos consideramos sugestivo de infecção PT IGUAL OU superior a 10 mm.
O lavado gástrico somente é indicado quando for possível a realização de cultura para M. tuberculosis. O exame de escarro (baciloscopia e cultura), em geral, somente é possível a partir dos 5 ou 6 anos de idade.
4.7.2. TB extrapulmonar na criança
Cerca de 20% dos casos de TB em crianças tem apresentação extrapulmonar. As formas mais frequentes são: ganglionar periférica, pleural, óssea e a meningoencefálica 45 .
4.7.3. Tuberculose perinatal
É a forma de TB do recém-nascido, cuja transmissão pode ocorrer durante a gravidez (TB congênita) ou no período neonatal. Na TB congênita a transmissão ocorre por disseminação hematogênica da TB materna, da tuberculose genital (endometrite, cervicite) e por aspiração ou ingestão do líquido amniótico infectado ou das secreções genitais ou do colostro. É uma forma rara. No período pós-natal, a transmissão pode ocorrer por meio do contato intra-domiciliar do recém-nascido com indivíduos com TB pulmonar bacilífera 49,50,51.
Na TB congênita o parto prematuro ocorre em cerca de 50% dos casos. O recém-nascido
cursa com quadro de infecção congênita ou sepse bacteriana: febre, letargia ou irritabilidade, dificuldade respiratória, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, distensão abdominal, otorréia, lesões dermatológicas, anorexia, vômitos, diarréia com sangue, icterícia, convulsões, cianose, apnéia, ascite, pouco ganho de peso, anemia, plaquetopenia. A letalidade é superior a de 50%, mesmo com o tratamento adequado 52,53.
A TB perinatal pode ser suspeitada em recém nascidos cuja mãe teve TB ativa grave durante a gravidez ou, após o parto, ou esteve em contato com qualquer pessoa da família com TB. Justifica-se o exame da placenta (histopatologia e cultura para M. tuberculosis) no caso de recém nascido cuja mãe está com TB em atividade no momento do parto. No recém nascido aparece o padrão miliar à radiografia em metade dos casos; a ultrassonografia abdominal pode mostrar pequenos focos no fígado e baço, macronódulos e dilatação do trato biliar; podem ser necessárias biópsias de fígado ou medula óssea. O tratamento segue o esquema básico associado à piridoxina até o final, para reduzir o risco dos efeitos colaterais da isoniazida 54,55.
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4.1. Clínico/epidemiológico
Não raramente, a tuberculose pode apresentar-se sob diferentes apresentações clínicas, e que podem estar relacionadas com o órgão acometido. Dessa forma, outros sinais e sintomas, além da tosse, podem ocorrer e devem ser valorizados na investigação diagnóstica individualizada.1,2.
4.1.1. TB pulmonar:
Pode se apresentar sob a forma primária, pós-primária (ou secundária) ou miliar. Os sintomas clássicos da TB pulmonar são: tosse persistente, produtiva ou não (com muco e eventualmente sangue), febre vespertina, sudorese noturna e emagrecimento.
TB pulmonar primária - É mais comum em crianças e clinicamente apresenta-se, na maior parte das vezes, de forma insidiosa. O paciente se apresenta irritadiço, com febre baixa, sudorese noturna, inapetência e o exame físico pode ser inexpressivo.
TB pulmonar pós-primária - Pode ocorrer em qualquer idade, mas é mais comum no adolescente e adulto jovem. Tem como característica principal a tosse, seca ou produtiva. Em locais com elevadas taxas de incidência de TB, todo paciente que procure a Unidade de Saúde devido à tosse deve ter a TB incluída na sua investigação diagnóstica. A expectoração pode ser purulenta ou mucóide, com ou sem sangue. A febre vespertina, sem calafrios, não costuma ultrapassar os 38,5º C. A sudorese noturna e a anorexia são comuns. O exame físico geralmente mostra “fácies” de doença crônica e emagrecimento, embora indivíduos com bom estado geral e sem perda do apetite também possam ter TB pulmonar. A ausculta pulmonar pode apresentar diminuição do murmúrio vesicular, sopro anfórico ou mesmo ser normal.
TB miliar – A denominação é vinculada ao aspecto radiológico pulmonar. É uma forma grave de doença e ocorre em 1% dos casos de TB em pacientes HIV soronegativos, e em até 10% dos casos em pacientes HIV soropositivos, em fase avançada de imunossupressão. A apresentação clínica clássica é a aguda, mais comum em crianças e adultos jovens. Os sintomas são febre, astenia e emagrecimento, que em associação com tosse ocorrem em 80% dos casos. O exame físico mostra hepatomegalia (35% dos casos), alterações do sistema nervoso central (30% dos casos) e alterações cutâneas do tipo eritemato-máculo-papulo-vesiculosas.
4.1.2. TB extrapulmonar
As apresentações extrapulmonares da TB têm seus sinais e sintomas dependentes dos órgãos e/ou sistemas acometidos. Sua ocorrência aumenta entre pacientes com aids,
especialmente entre aqueles com imunocomprometimento grave. As principais formas diagnosticadas em nosso meio são listadas a seguir.
Tuberculose pleural - É a mais comum forma de TB extrapulmonar em indivíduos HIV soronegativos. Ocorre mais em jovens. Cursa com dor torácica do tipo pleurítica. A tríade astenia, emagrecimento e anorexia ocorre em 70% dos pacientes, e febre com tosse seca em 60%. Eventualmente, apresenta-se clinicamente simulando pneumonia bacteriana aguda, e a dispnéia pode aparecer apenas nos casos com maior tempo de evolução dos sintomas. A cultura, associada ao exame histopatológico do fragmento pleural, permite o diagnóstico em até 90% casos. Os rendimentos da baciloscopia e da cultura do líquido pleural são respectivamente menores que 5% e 40%.
Empiema pleural tuberculoso - É conseqüência da ruptura de uma cavidade tuberculosa para o espaço pleural e, por isso, além de líquido no espaço pleural, muitas vezes ocorre também pneumotórax secundário à fístula broncopleural pela cavidade tuberculosa aberta para o espaço pleural. Clinicamente, é indistinguível de um empiema pleural por bactéria comum.
Tuberculose ganglionar periférica - É a forma mais frequente de TB extrapulmonar em pacientes HIV soropositivos e crianças, sendo mais comum abaixo dos 40 anos. Cursa com aumento subagudo, indolor e assimétrico das cadeias ganglionares cervical anterior e posterior, além da supraclavicular. Nos pacientes HIV soropositivos, o acometimento ganglionar tende a ser bilateral, associado com maior acometimento do estado geral. Ao exame físico, os gânglios podem apresentar-se endurecidos ou amolecidos, aderentes entre si e aos planos profundos, podendo evoluir para flutuação e/ou fistulização espontânea, com a inflamação da pele adjacente. O diagnóstico é obtido por meio de aspirado por agulha e/ou biópsia ganglionar, para realização de exames bacteriológicos e histopatológicos.
TB meningoencefálica - É responsável por 3% dos casos de TB em pacientes HIV soronegativos, e em até 10% dos casos em pacientes HIV soropositivos. A meningite basal exsudativa é a apresentação clínica mais comum e é mais freqüente em crianças abaixo dos seis anos de idade. Clinicamente, pode ser subaguda ou crônica (sinais e sintomas com duração superior a 4 semanas). Na forma subaguda, cursa com cefaléia holocraniana, irritabilidade, alterações de comportamento, sonolência, anorexia, vômitos e dor abdominal associados à febre, fotofobia, vômitos e rigidez de nuca por tempo superior a duas semanas. Eventualmente, apresenta sinais focais relacionados a síndromes isquêmicas locais, ou ao envolvimento de pares cranianos (pares II, III, IV, VI e VII). Pode haver hipertensão intracraniana (edema de papila). Na forma crônica, o paciente evolui várias semanas com cefaléia, até que o acometimento de pares cranianos faz o médico suspeitar de meningite crônica. Ocorre doença pulmonar concomitante em até 59% dos casos. Outra forma de TB do sistema nervoso central é a forma localizada (tuberculomas). Nesta apresentação, o quadro clínico é o de um processo expansivo intracraniano de crescimento lento, com sinais e sintomas de hipertensão intracraniana. A febre pode não estar presente.
Tuberculose pericárdica - Tem apresentação clínica subaguda e geralmente não se associa à TB pulmonar, embora possa ocorrer simultaneamente à TB pleural. Os principais sintomas são dor torácica, tosse seca e dispnéia. Muitas vezes, a dor não se manifesta como a dor pericárdica clássica. Pode haver febre, emagrecimento, astenia, tonteira, edema de membros inferiores, dor no hipocôndrio direito (congestão hepática) e aumento do volume abdominal (ascite). Raramente provoca clínica de tamponamento cardíaco.
Tuberculose óssea - É mais comum em crianças (10 a 20% das lesões extrapulmonares na infância), ou em pessoas entre as 4ª e 5ª décadas. Atinge mais a coluna vertebral e as articulações coxofemoral e do joelho, embora possa ocorrer em outros locais. A TB de coluna (mal de Pott) é responsável por cerca de 1% de todos os casos de TB e por até 50% de todos os casos de TB óssea. O quadro clínico é a tríade dor lombar, dor à palpação e sudorese noturna, e afeta mais comumente a coluna torácica baixa e a lombar.
4.2. Bacteriológico
A pesquisa bacteriológica é método de importância fundamental em adultos, tanto para o diagnóstico como para o controle de tratamento 3, e será usado na ordem de prioridade abaixo detalhada:
4.2.1. Exame microscópico direto - baciloscopia direta
Por ser um método simples e seguro, deve ser realizado por todo laboratório público de saúde e pelos laboratórios privados tecnicamente habilitados. A pesquisa do bacilo álcool-ácido resistente (BAAR) pelo método de Ziehl-Nielsen é a técnica mais utilizada em nosso meio.
A baciloscopia do escarro, desde que executada corretamente em todas as suas fases, permite detectar de 60% a 80% dos casos de tuberculose pulmonar, o que é importante do ponto de vista epidemiológico, já que os casos bacilíferos são os responsáveis pela manutenção da cadeia de transmissão.
A baciloscopia direta deve ser solicitada aos pacientes que apresentem:
- Critérios de definição de sintomático respiratório (exame de escarro) (ver cap 2);
- Suspeita clínica e/ou radiológica de TB pulmonar, independentemente do tempo de tosse (exame de escarro);
- Suspeita clínica de TB extrapulmonar (exame em materiais biológicos diversos).
A baciloscopia de escarro deve ser realizada em, no mínimo, duas amostras: uma, por ocasião da primeira consulta, e outra, independentemente do resultado da primeira, na manhã do dia seguinte, preferencialmente ao despertar. Nos casos em que há indícios clínicos e radiológicos de suspeita de TB e as duas amostras de diagnóstico apresentem resultado negativo, podem ser solicitadas amostras adicionais.
4.2.2 Cultura para micobactéria, identificação e teste de sensibilidade
A cultura é um método de elevada especificidade e sensibilidade no diagnóstico da TB. Nos casos pulmonares com baciloscopia negativa, a cultura do escarro pode aumentar em até 30% o diagnóstico bacteriológico da doença.
Os métodos clássicos para cultura de micobactérias utilizam a semeadura da amostra em meios de cultura sólidos. Os meios de cultura mais comumente utilizados são meios sólidos a base de ovo, Löwenstein-Jensen e Ogawa Kudoh. Têm a vantagem de serem os de menor custo e de apresentarem um índice de contaminação menor. A desvantagem do meio sólido é o tempo de detecção do crescimento bacteriano que varia de 14 a 30 dias podendo se estender por até 8 semanas.
Os métodos disponíveis para o teste de sensibilidade pelos laboratórios do país são: o método das proporções que utiliza meio sólido, e portanto tem seu resultado após 42 dias de incubação e os métodos que utilizam o meio líquido, com resultados disponíveis após 5 a 13 dias. Os antimicobacterianos testados em geral são Estreptomicina, Isoniazida, Rifampicina, Etambutol e Pirazinamida.
A identificação da espécie é feita por métodos bioquímicos e fenotípicos ou pode ser analisada por meio de técnicas moleculares.
A cultura para micobactéria é indicada nos seguintes casos:
- Suspeita clínica e/ou radiológica de TB com baciloscopia repetidamente negativa;
- Suspeitos de TB com amostras paucibacilares (poucos bacilos);
- Suspeitos de TB com dificuldades de obtenção da amostra (por exemplo crianças);
- Suspeitos de TB extrapulmonar;
- Casos suspeitos de infecções causadas por Micobactérias Não Tuberculosas (MNT); (nestes casos o teste de sensibilidade pode ser feito com MIC).
Cultura com identificação e teste de sensibilidade, independentemente do resultado da baciloscopia está indicada nos seguintes casos:
- Contatos de casos de tuberculose resistente;
- Pacientes com antecedentes de tratamento prévio independentemente do tempo decorrido;
- Pacientes imunodeprimidos, principalmente portadores de HIV;
- Paciente com baciloscopia positiva no final do 2º mês de tratamento;
- Falência ao tratamento antiTB (ver cap 5).
- Em investigação de populações com maior risco de albergarem cepa de M.tuberculosis resistente (profissionais de saúde, população de rua, privados de liberdade, pacientes internados em hospitais que não adotam medidas de biossegurança e instituições de longa permanência) ou com difícil abordagem subseqüente (indígenas) (ver cap 13)
A técnica do escarro induzido, utilizando nebulizador ultrassônico e solução salina hipertônica (5ml de NaCl 3 a 5%), pode ser usada em pacientes com forte suspeita de tuberculose pulmonar e sem adequado material proveniente da árvore brônquica, tanto para a baciloscopia direta como para a cultura. Para a obtenção da solução a 3% utilizar o seguinte recurso: 5ml de soro fisiológico 0,9% + 0,5ml de NaCl 20%. A indução do escarro deve sempre ser realizada em condições adequadas de biossegurança (ver cap 11).
4.2.3. Coleta, armazenamento e transporte de material biológico para a realização de exames bacteriológicos
A fase inicial do exame, que compreende coleta, conservação e transporte do escarro, é de responsabilidade da unidade de saúde, que deverá seguir as seguintes orientações:
Qualidade e quantidade da amostra - Uma boa amostra de escarro é a que provém da árvore brônquica, obtida após esforço de tosse, e não a que se obtém da faringe ou por aspiração de secreções nasais, nem tampouco a que contém somente saliva. O volume ideal é de 5ml a 10ml.
Recipiente - O material deve ser coletado em potes plásticos com as seguintes
características: descartáveis, com boca larga (50 mm de diâmetro), transparente, com tampa de rosca, altura de 40mm, capacidade de 35ml a 50ml. A identificação (nome do paciente e data da coleta) deve ser feita no corpo do pote e nunca na tampa, utilizando-se, para tal, esparadrapo, fita crepe ou caneta com tinta indelével.
Local da coleta - As amostras devem ser coletadas em local aberto, de preferência ao ar livre ou em sala bem arejada em condições adequadas de biossegurança.
Momento da coleta e número de amostras - O diagnóstico deve ser feito a partir de, pelo menos, duas amostras de escarro, sendo a primeira geralmente coletada no momento da consulta, para aproveitar a presença do doente. A segunda amostra deve ser coletada no dia seguinte, preferencialmente ao despertar. Esta geralmente é abundante, porque provém das secreções acumuladas na árvore brônquica durante a noite.
Orientação ao paciente - A unidade de saúde deve ter pessoal capacitado para fornecer informações claras e simples ao paciente quanto à coleta do escarro, devendo proceder da seguinte forma:
a) Entregar o recipiente ao paciente, verificando se a tampa do pote fecha bem e se já está devidamente identificado (nome do paciente e a data da coleta no corpo do pote).
b) Orientar o paciente quanto ao procedimento de coleta: ao despertar pela manhã, lavar bem a boca, inspirar profundamente, prender a respiração por um instante e escarrar após forçar a tosse. Repetir essa operação até obter três eliminações de escarro, evitando que esse escorra pela parede externa do pote.
c) Informar que o pote deve ser tampado e colocado em um saco plástico com a tampa para cima, cuidando para que permaneça nessa posição.
d) Orientar o paciente a lavar as mãos.
e) Na impossibilidade de envio imediato da amostra para o laboratório ou unidade de saúde, esta poderá ser conservada em geladeira comum até no máximo 7 dias.
Conservação e transporte - As amostras clínicas devem ser enviadas e processadas no laboratório imediatamente após a coleta. Para aquelas coletadas fora da unidade de saúde, esta deverá recebê-la a qualquer hora de seu período de funcionamento e conserva-las sob refrigeração até o seu processamento.
Para o transporte de amostras devem-se considerar três condições importantes:
a. refrigeração;
b. proteção contra a luz solar;
c. acondicionamento adequado para que não haja risco de derramamento.
Para transportar potes de escarro de uma unidade de saúde para outra, recomenda-se a utilização de caixas de isopor com gelo reciclável ou cubos de gelo dentro de um saco plástico.
As requisições dos exames devem ser enviadas junto com o material, fora do recipiente de transporte.
4.3. Radiológico
A radiografia de tórax é método diagnóstico de grande importância na investigação da tuberculose 4,5. Diferentes achados radiológicos apontam para suspeita de doença em atividade ou doença no passado, além do tipo e extensão do comprometimento pulmonar. Deve ser solicitada
para todo o paciente com suspeita clínica de TB pulmonar. No entanto, até 15% dos casos de TB pulmonar não apresentam alterações radiológicas, principalmente pacientes imunodeprimidos.
Nos pacientes com suspeita clínica o exame radiológico permite a diferenciação de imagens sugestivas de tuberculose ou de outra doença, sendo indispensável submetê-los a exame bacteriológico.
Em suspeitos radiológicos de tuberculose pulmonar com baciloscopia direta negativa, deve-se afastar a possibilidade de outras doenças, recomendando-se, ainda, a cultura para micobactéria.
O estudo radiológico tem, ainda, importante papel na diferenciação de formas de tuberculose de apresentação atípica e no diagnóstico de outras pneumopatias no paciente portador de HIV/aids ou de outras situações de imunodepressão.
O exame radiológico, em pacientes com baciloscopia positiva, tem como função principal a exclusão de doença pulmonar associada (ex.câncer de pulmão em fumantes com alta carga tabágica com idade superior a 40 anos), que necessite de tratamento concomitante, além de permitir avaliação da evolução radiológica dos pacientes, sobretudo naqueles que não respondem ao tratamento antiTB.
As principais alterações são listadas a seguir:
TB primária - Pode apresentar-se radiologicamente como um foco pulmonar e/ou um foco linfonodal homolateral apenas. O foco pulmonar habitualmente corresponde à pequena opacidade parenquimatosa, frequentemente unifocal, acometendo mais os lobos superiores na infância e os lobos médio e inferior nos adultos. Parece haver uma preferência pelo pulmão direito. A linfonodomegalia é observada na maioria das crianças e em até metade dos adultos. É mais comumente unilateral, embora possa ser bilateral. As regiões mais comprometidas são hilar e paratraqueal direita, sobretudo em crianças abaixo dos dois anos de idade. Pode ocorrer compressão extrínseca de via aérea pela linfadenomegalia com conseqüente atelectasia (epituberculose). Os segmentos mais comprometidos são o anterior dos lobos superiores e o medial do lobo médio (síndrome do lobo médio). Ocasionalmente o foco pulmonar primário pode drenar o cáseo liquefeito causando uma cavitação semelhante a um abscesso bacteriano. Pode ocorrer ainda disseminação broncógena grosseira ocasionando uma consolidação pneumônica indistinguível de uma pneumonia bacteriana comum. Nos casos em que esta drenagem é para um vaso sangüíneo, há uma grave disseminação miliar (ver adiante). A TB primária pode ainda se apresentar sob a forma de derrame pleural (raro na infância).
TB pós-primária - Pequenas opacidades de limites imprecisos, imagens segmentares ou lobares de aspecto heterogêneo, pequenos nódulos e/ou estrias, são aspectos sugestivos de TB pós primária ou secundária. A evolução das imagens é lenta e a localização típica é nos segmentos posteriores dos lobos superiores e nos segmentos superiores dos lobos inferiores de um ou ambos os pulmões. Cavitação única ou múltipla, geralmente sem nível hidroaéreo, com diâmetro médio de 2 cm e que não costuma ultrapassar 5 centímetros é muito sugestiva, embora não exclusiva, de TB. Outras formas menos comuns de apresentação radiológica de TB pulmonar são a forma nodular (única ou múltipla) que simula a doença maligna, e a cavitação localizada atipicamente em lobo inferior simulando abscesso pulmonar. Assim como na TB progressiva primária, também na TB secundária pode ocorrer uma consolidação pneumônica simulando pneumonia bacteriana, com broncograma aéreo. Na TB secundária não há linfonodomegalia hilar satélite. Entretanto, em pacientes infectados por HIV em fase de avançada imunossupressão, ela pode ocorrer. Deve ser lembrado que as manifestações radiográficas da TB associada à aids dependem do grau de imunossupressão e que naqueles com dosagem de linfócitos CD4 abaixo de 200 células/mm3 a radiografia de tórax pode ser normal em até 20% dos casos. O aspecto miliar na radiografia de tórax pode ocorrer tanto na TB primária quanto na TB pós-primária e corresponde a um quadro de disseminação hematogênica da doença. Apresenta-se como pequenas opacidades nodulares medindo de 1-3 mm de diâmetro, distribuídas de forma simétrica em até 90% dos casos. Pode haver associação com opacidades parenquimatosas em até 40% dos casos, em crianças. Linfonodomegalias são observadas em 95% das crianças e em cerca de 10% dos adultos.
Sequela de TB - Nódulos pulmonares densos, com calcificação visível ou não, podem ser vistos em lobos superiores e região hilar. Estes nódulos podem ser acompanhados de cicatriz fibrótica que geralmente cursa com perda volumétrica do lobo. Espessamento pleural, uni ou bilateral pode ser visto. Bronquiectasias dos lobos superiores são também um achado comum da seqüela de TB, embora inespecífico.
Outros exames de imagem:
Tomografia computadorizada ou ressonância magnética de SNC - Na TB meningoencefálica, como o diagnóstico precoce é associado a menor morbi/mortalidade, o exame de neuroimagem com contraste deve ser o primeiro exame a ser realizado. Os três achados mais comuns na meningite por TB são: hidrocefalia, espessamento meníngeo basal e infartos do parênquima cerebral.
Exames de imagem de estruturas ósseas - A osteomielite pode se apresentar radiologicamente como lesões císticas bem definidas, áreas de osteólise ou como lesões infiltrativas. Na TB de coluna vertebral, o RX, bem como a ultrassonografia e a TC, mostram acometimento de tecidos moles, esclerose óssea e destruição dos elementos posteriores do corpo vertebral. A ressonância magnética é capaz de avaliar o envolvimento precoce da medula óssea a da extensão da lesão para os tecidos moles.
4.4. Prova tuberculínica
A prova tuberculínica (PT) consiste na inoculação intradérmica de um derivado protéico do M. tuberculosis para medir a resposta imune celular a estes antígenos. É utilizada, nas pessoas (adultos e crianças), para o diagnóstico de infecção latente pelo M. tuberculosis (ILTB). Na criança também é muito importante como método coadjuvante para o diagnóstico da TB doença (vide item 4.7) 6.
Tuberculina e Técnica
No Brasil, a tuberculina usada é o PPD-RT 23, aplicada por via intradérmica no terço médio da face anterior do antebraço esquerdo, na dose de 0,1ml, que contém 2 UT (unidades de tuberculina), e guarda equivalência biológica com 5 UT de PPD-S, utilizada em outros países.
A solução da tuberculina deve ser conservada em temperatura entre 2ºC e 8ºC e não deve ser exposta à luz solar direta. A técnica de aplicação, de leitura e o material utilizado são padronizados pela OMS 7.
A aplicação e a leitura da prova tuberculínica devem ser realizadas por profissionais treinados. Ainda assim entre leitores experientes pode haver divergências. A leitura deve ser realizada 48 a 72 horas após a aplicação 8, podendo este prazo ser estendido para 96 horas 9 caso o paciente falte à leitura na data agendada.
O maior diâmetro transverso da área do endurado palpável deve ser medido com régua milimetrada transparente, e o resultado, registrado em milímetros.
Interpretação
O resultado da PT deve ser registrado em milímetros. A classificação isolada da PT em: não reator, reator fraco e reator forte não está mais recomendada, pois a interpretação do teste e seus valores de corte podem variar de acordo com a população e o risco de adoecimento.
Reações falso-positivas podem ocorrer em indivíduos infectados por outras micobactérias ou vacinados pelo BCG, principalmente se vacinados (ou re-vacinados) após o primeiro ano de vida, quando o BCG produz reações maiores e mais duradouras. Entretanto, a reação tende a diminuir com o passar do tempo, e se a PT for realizada 10 anos ou mais após a última vacinação, o efeito da BCG sobre ela poderá ser mínimo 9,10,11,12,13. No Brasil, a cobertura pela BCG é universal, e a vacinação com BCG usualmente realizada nos primeiros dias de vida.
A interpretação e conduta diante do resultado da PT depende de 11:
- Probabilidade de infecção latente pelo M. tuberculosis (ILTB) – critério epidemiológico
- Risco de adoecimento por TB
- Tamanho do endurado
- Idade
A correta interpretação da PT é importante para a tomada de decisões a respeito das indicações do tratamento da ILTB.
Reações falso-negativas (indivíduo com ILTB e PT negativa) podem ocorrer nas seguintes circunstâncias (Quadro 1):
Quadro 1. Condições associadas a resultados falso-negativos da PT 12,13
Reações falso-negativas (indivíduo com ILTB e PT negativa) podem ocorrer nas seguintes circunstâncias (Quadro 1):
Quadro 1. Condições associadas a resultados falso-negativos da PT 12,13
| a | desnaturação. |
| b | Injeção profunda ou quantidade insuficiente; uso de seringas e agulhas inadequadas. |
| c | Administração tardia em relação à aspiração na seringa. |
| d | Leitor inexperiente ou com vício de leitura. |
| e | Biológicas |
| f | Tuberculose grave ou disseminada. |
| g | Outras doenças infecciosas agudas virais, bacterianas ou fúngicas. |
| h | Imunodepressão avançada (aids, uso de corticosteróides, outros imunossupressores e |
| i | quimioterápicos). |
| j | Vacinação com vírus vivos. |
| k | Neoplasias, especialmente as de cabeça e pescoço e as doenças linfoproliferativas. |
| l | Desnutrição, diabetes mellitus, insuficiência renal e outras condições metabólicas. |
| m | Gravidez. |
| n | Crianças com menos de 3 meses de vida. |
| o | Idosos (> 65 anos). |
| p | Luz ultravioleta. |
| q | Febre durante o período da feitura da PT e nas horas que sucedem. |
| r | Linfogranulomatose benigna ou maligna. |
| s | Desidratação acentuada. |
Indicações
- Na investigação de infecção latente no adulto (ver cap 9)
- Na investigação de infecção latente e de TB doença em crianças (ver cap 9 e item 4.7 )
4.5. Histopatológico
É um método empregado na investigação das formas extrapulmonares, ou nas formas pulmonares que se apresentam radiologicamente como doença difusa como, por exemplo, na TB miliar, ou em indivíduos imunossuprimidos. Nos pacientes não imunossuprimidos, a baciloscopia do tecido usualmente é negativa, e a presença de um granuloma, com necrose de caseificação, é compatível com o diagnóstico de TB. Nos pacientes imunossuprimidos, é menos freqüente a presença de granuloma com necrose caseosa, mas é mais freqüente a positividade da baciloscopia no material de biopsia. No entanto, o único método diagnóstico de certeza de TB é a cultura seguida da confirmação da espécie M.tuberculosis por testes bioquímicos ou moleculares e, por isso, todo material coletado por biópsia deve também ser armazenado em água destilada ou soro fisiológico 0,9% e enviado para cultura em meio específico.
4.6. Outros métodos diagnósticos
Além dos exames complementares recomendados no diagnóstico de TB e TB resistente pelo Ministério da Saúde, outros testes de imagem, fenotípicos, imunossorológicos ou moleculares têm sido descritos na literatura.
Embora a OMS recomende o uso do meio líquido para diagnóstico da TB, e da TB resistente 14 e testes moleculares para o diagnóstico de TB resistente 15, ela reconhece que a incorporação de inovações tecnológicas na rotina clínica depende de cada país e estimula a realização de estudos de custo-efetividade e de custo-benefício para avaliar o impacto no sistema de saúde em que será utilizado.
Até o momento, nenhum teste imunossorológico está recomendado para diagnóstico de TB ativa ou TB latente em razão de sua baixa performance em países de elevada carga de TB 16,17.
Do mesmo modo, não está recomendado o uso de testes fenotípicos e moleculares in house para o diagnóstico de TB na prática clínica. Estes testes, desenvolvidos em laboratórios de pesquisa, apesar de apresentarem bons resultados de acurácia (sensibilidade e especificidade) nos locais em que foram desenvolvidos, não foram validados em outros cenários clínicoepidemiológicos e laboratoriais, além de usualmente apresentarem baixa reprodutibilidade 18, 19.
De modo sumário, a seguir serão descritas novas tecnologias promissoras, porém ainda não recomendadas pelo presente Manual de Recomendações para o Controle de TB.
A incorporação de tais procedimentos no SUS e ANS devem seguir as recomendações da Comissão de Incorporação de Tecnologias (CITEC) do Ministério da Saúde vinculada à Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, do Ministério da Saúde, segundo portaria Nº 2.587, de 30 de outubro de 2008 20. Cabe a CITEC recomendar a incorporação ou retirada de produtos de saúde com base no impacto da tecnologia no sistema público de saúde e na relevância tecnológica estabelecida com base nos resultados obtidos por estudos de avaliação de tecnologias de saúde, tais como pareceres técnico-científicos, revisões sistemáticas, metaanálise, estudos econômicos e ensaios clínicos pragmáticos.
4.6.1. Escores/sistemas de pontos
O uso de escores clínicos-radiológicos podem ser úteis no diagnóstico das formas paucibacilares (i.e.: paciente HIV positivo) como também podem auxiliar na priorização de procedimentos diagnóstico como cultura e teste de sensibilidade, e na adoção de medidas de biossegurança 21. Entretanto, sua interpretação pode variar de acordo com o contexto epidemiológico. Em nosso meio, o escore clínico-radiológico está recomendado, no momento, como método auxiliar apenas no diagnóstico de TB em crianças HIV negativas (ver cap 4).
4.6.2. Exames de imagem
Tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR), ressonância magnética (RM) e tomografia com emissão de pósitrons (PET) são tecnologias propostas para o diagnóstico de TB ativa e latente, e podem auxiliar no diagnóstico de tuberculose pulmonar atípica ou extra-pulmonar, frequente em pacientes infectados pelo HIV (ver cap 6). Exceto nestes casos, não estão indicados na rotina diagnóstica da TB em nosso meio 22, 23.
4.6.3. Testes Fenotípicos Diagnóstico de TB por meio de:
Detecção de consumo de O2 - Testes não radiométricos (não produzem resíduo radioativo) manuais e automatizados como o ESP II ® (Difco Laboratories, Detroit, Mich.), o MB/BacT® (Biomerieux) e MGIT® (Mycobacteria Growth Indicator Tube-MGIT, Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD) permitem a obtenção de resultado em torno de 10 dias, mas requerem insumos e equipamentos caros, o que dificulta sua incorporação em países em desenvolvimento24. Estudos de custo-efetividade sobre o uso do sistema automatizado MGIT960 no diagnóstico de TB no SUS estão em fase final de avaliação.
Detecção do fator corda - Método não automatizado em meio líquido a base de ágar, a técnica Microscopic Observation Broth Drug Susceptibity Assay (MODS),25, 26 permite após 8 dias a visualização do fator corda formado pela micobactéria em crescimento em microscópio com lente invertida e com filtro para campo escuro. Os estudos até o momento sugerem que a técnica MODS tem sensibilidade e especificidade similares aos métodos de cultura tradicionais. Apesar de reduzir o tempo de obtenção do resultado, requer técnicos de laboratório com elevado grau de proficiência e de biossegurança em razão do uso de meio líquido em placas de Petri 27.
Detecção de TB resistente
MGIT960® - No final da década de 90, o MGIT960®, método totalmente automatizado e não radiométrico, passou a ser considerado padrão ouro, pois além de demonstrar performance similar ao método de proporções, apresentou tempo médio de detecção de 7 dias. Em nosso meio, observou-se elevada concordância entre a performance do MGIT960® e os três métodos até então considerados de referência para o diagnóstico de TB resistente: a) Método de Proporções, b) Bactec 460®, e c) Razão da resistência 28. O MGIT 960® está validado e aprovado pela ANVISA para os seguintes fármacos: estreptomicina, isoniazida, rifampicina e etambutol.
MB/BacT® - Também tem demonstrado boa concordância para as cepas sensíveis e resistentes a rifampicina e a isoniazida, e para as cepas sensíveis à estreptomicina quando comparados ao método de proporções.
Versatrek® - É um bom método para a detecção da resistência a rifampicina e a isoniazida; porém não em relação ao etambutol e à estreptomicina, quando comparado aos métodos considerados padrão ouro (Método de proporções e MGIT960).
- Tanto o Método MB/BacT® como o Versatrek® não foram validados pela OMS para realização de teste de sensibilidade.
ETEST® (AB BIODISK, Solna, Suécia) - É um teste de sensibilidade quantitativo cujo resultado se obtém 5 a 10 dias após o crescimento de M.tuberculosis no meio de cultura. ETEST® apresenta uma elevada concordância para a detecção de cepas multirresistentes ao ser comparado com o Método de proporções. Por ser um método de baixo custo, pode ser uma opção para países em desenvolvimento para o diagnóstico rápido da resistência micobacteriana.
Testes colorimétricos - São classificados como métodos in house. Destes o Ensaio da Nitrato Redutase e o Ensaio de Rezasurina em microplaca foram selecionados para possível recomendação pela OMS para diagnóstico de resistência em teste de sensibilidade em M. tuberculosis 29,30.
4.6.4. Testes imunossorológicos
Até o momento não estão recomendados testes sorológicos comerciais ou in house para o diagnóstico da tuberculose em virtude da grande variabilidade na performance dos kits sorológicos e sensibilidade maior em pacientes com baciloscopia positiva. A maioria dos testes se baseia na detecção de anticorpos produzidos contra componentes de M. tuberculosis.
São escassos os estudos sobre a detecção de antígenos. Embora sejam métodos rápidos, podem apresentar menor especificidade dos antígenos disponíveis, em razão de reações cruzadas com outros microrganismos 16,17.
4.6.5. Testes imunológicos - Ensaios para detecção de gama interferon (IGRAs)
Estes testes, baseados na estimulação da resposta celular usando peptídeos ausentes no BCG e em outras micobactérias atípicas, detecta a produção de gama interferon [interferongamma release assays (IGRA)] e utiliza amostras de sangue periférico. Assim como a prova tuberculínica, o IGRA não distingue tuberculose infecção de TB doença. Alguns estudos sugerem que o contexto epidemiológico influencia sobremaneira o seu desempenho e o seu valor preditivo em indivíduos sob suspeita de tuberculose latente, ainda não foi estabelecido 31, 32. Além disso, a eficácia destes testes em populações especiais como em indivíduos infectados pelo HIV e em crianças foi também pouco avaliada.
Estes testes ainda não são recomendados para uso na rotina diagnóstica de TB ativa e/ou latente, em nosso meio.
4.6.6. Adenosinadeaminase (ADA)
Em amostras clínicas (fluidos), a detecção da ADA, enzima intracelular presente particularmente no linfócito ativado, pode auxiliar no diagnóstico da TB ativa. O teste é colorimétrico baseado na técnica de Giusti comercializado, é de fácil execução em qualquer laboratório que disponha de espectofômetro. A determinação do aumento da atividade da ADA no líquido pleural, sobretudo se associado a alguns parâmetros como idade (<45anos), style="font-weight: bold;">4.6.7. Amplificação de bacteriófagos
Estes métodos utilizam micobacteriófagos como indicadores da presença de M.
tuberculosis viáveis no espécime clínico. Não requer equipamento especializado e sua leitura é visual, necessitando apenas conhecimento em técnicas básicas de microbiologia.
Entre os testes comercializados, o ensaio FASTPlaque TB® (Biotec Laboratories Ltd, Ipswich, Inglaterra), encontra-se disponível comercialmente 35,36. Os bacteriófagos protegidos dentro das bactérias do complexo M. tuberculosis continuam se replicando e formam placas de inibição no crescimento em tapete de micobactéria de crescimento rápido utilizada como célula indicadora – M. smegmatis. Estudos de custo-efetividade sobre estes testes em países em desenvolvimento são necessários para avaliar a pertinência de seu uso na rotina diagnóstica de TB e TB resistente.
4.6.8. Testes moleculares
Os testes moleculares para o diagnóstico da TB são baseados na amplificação e detecção de seqüências específicas de ácidos nucléicos do complexo M. tuberculosis em espécimes clínicos, fornecendo resultados em 24-48 h, chamados testes de amplificação de ácidos nucléicos (TAAN).
A complexidade dos TAAN comerciais existentes têm dificultado o seu uso e avaliação da sua performance em condições de rotina em países de elevada carga de TB. Recentemente novos testes moleculares foram desenvolvidos para detecção da TB e TB resistente à rifampicina, para uso em países de elevada carga de TB.
Em resumo, há grande variabilidade da acurácia dos testes moleculares no diagnóstico da
TB ativa, com valores menores de sensibilidade em relação a especificidade. Nos locais onde sua performance e custo efetividade tem sido avaliada em condições de rotina, os TAAN comercializados:
a) apresentaram baixos valores preditivos negativos (resultados negativos não afastam a possibilidade de TB ativa ou de TB resistente), apesar de permitir o diagnóstico precoce de TB em cerca de 60% dos casos com BAAR negativo (sensibilidade),
b) podem ser úteis na rotina diagnóstica em razão da elevada especificidade e valores preditivos positivos. Um resultado positivo, em regiões de baixa prevalência de micobactéria não tuberculosa, sugere em principio o diagnóstico de TB ativa, sendo necessário repetir o teste para confirmação, e manutenção do tratamento antiTB, caso iniciado como tratamento de prova.
É importante salientar que os TAAN foram aprovados em países industrializados apenas para uso em amostras respiratórias, ou seja, para a investigação de TB pulmonar, em pacientes adultos, sem história prévia de tratamento antiTB. Não devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e não substituem o exame de cultura para micobactérias.
TAAN comercializados
Os primeiros kits comerciais disponibilizados foram Amplicor Mycobacterium
Tuberculosis Test (Amplicor) da Roche Diagnostic Systems Inc., NJ) e Amplified Mycobacterium Tuberculosis Direct Test (MTD) da Gen-Probe Inc., San Diego, CA. Ambos receberam aprovação pelo Food and Drug Administration (FDA) nos EUA.
Posteriormente, foi disponibilizado versão automatizada do Amplicor, o COBAS
Amplicor MTB test da Roche Diagnostics, Switzerland, e mais recentemente, foi introduzido o teste qualitativo COBAS TaqMan MTB que utiliza PCR em tempo real. Ambos os testes devem ser utilizados em amostras respiratórias positivas à baciloscopia. Interpretação cuidadosa deve ser feita nos casos de pacientes tratados previamente para TB e/ou aqueles coinfectados pelo HIV uma vez que demonstraram maior índice de exames falso-positivos em diversas séries estudadas 37,38,39,40.
Testes moleculares para identificação da espécie M. tuberculosis
O primeiro método molecular comercializado foi AccuProbe (Gen-Probe Inc.), que identifica o complexo M. tuberculosis e outras micobactérias como: M. avium, M. intracellulare, M. avium complex, M. kansasii e M. gordonae. Os resultados são disponibilizados em 2 horas em
material positivo à cultura e, em diferentes estudos, a sensibilidade e especificidade tem sido superior a 90%.
Recentemente outros testes foram desenvolvidos e comercializados para o rápido diagnóstico do complexo M tuberculosis: INNO-LiPA MYCOBACTERIA v2 (Innogenetics NV, Ghent, Belgium), e GenoType MTBC e GenoType Mycobacterium (Hain Lifesciences, Nehren, Germany), para uso em amostras positivas na cultura 19,38.
Testes moleculares para o diagnóstico de TB multirresistente
Três ensaios genotípicos rápidos foram desenvolvidos para o diagnóstico da tuberculose multirresistente baseados na presença de mutações de resistência para rifampicina e encontram-se disponíveis no comércio, o kit INNO-LIPA Rif.TB (Innogenetics, Zwijndrecht, Bélgica), o ensaio de GenoType® MDRTB e GenoType® MDRTBplus (Hain Lifescience, GMBH, Alemanha).
Os testes moleculares rápidos permitem o diagnóstico da TB-MDR em 8 horas ou menos com tecnologia da amplificação do ácido nucleico (GenoType® MDRTB ou INNO-LIPA Rif.TB). Em estudos publicados, a sensibilidade destes testes para a resistência da rifampicina variou de 92% a 100% e para a resistência da isoniazida de 67% a 88% 19,41,42.
Técnicas de PCR em tempo real
A maior vantagem do PCR em tempo real reside na rapidez, o resultado é liberado em 1hora e meia a 2 horas após a extração do DNA e o baixo risco de contaminação pois utiliza apenas um tubo de ensaio. A maior desvantagem reside na necessidade de equipamentos e reagentes caros, além de profissional treinado em biologia molecular.
A sensibilidade do teste em amostras respiratórias negativas à baciloscopia e em amostras não respiratórias varia de 78% a 80%, a especificidade é superior a 95%.
Testes moleculares para uso na Rede Primária de Saúde (point of care)
O teste LAMP (Loop-mediated isothermal amplification) (Hain Lifescience, GMBH, Alemanha), que utiliza amplificação isotérmica, em amostras respiratórias, mostrou sensibilidade de 48% nas amostras negativas a baciloscopia e especificidade de 94% a 99%. Não foram descritos resultados em amostras não respiratórias. Para a realização do teste LAMP não é necessário termociclador e o diagnóstico reside na detecção visual do produto amplificado, permitindo que o teste seja realizado em laboratórios locais 43.
O teste Xpert ™ MTB / Rif (Cepheid, Sunnyvale, CA, EUA) reside na purificação, concentração, amplificação de ácidos nucléicos e identificação de sequências de rpoβ. Pode fornecer resultados num laboratório local num mesmo equipamento em menos de 2 horas, sem necessitar de recursos humanos especializados em biologia molecular. Os resultados da fase de validação, realizada em 5 países, mostraram que o teste Xpert ™ MTB / Rif avaliado em três amostras por paciente, apresentou no diagnóstico de TB pulmonar, sensibilidade de 90,0% em amostras negativas à baciloscopia, e especificidade de 97,9%. Nos pacientes suspeitos de TB resistente, o teste Xpert ™ MTB / Rif apresentou sensibilidade de 96,1% e especificidade de 98,6% 44.
4.7. O diagnóstico da TB na criança
A TB na criança (menores de 10 anos) apresenta especificidades que devem ser consideradas durante sua investigação diagnóstica. A forma pulmonar difere do adulto, pois costuma ser abacilífera, isto é, negativa ao exame bacteriológico, pelo reduzido número de bacilos nas lesões. Além disso, crianças, em geral, não são capazes de expectorar 45.
Ao término da infância e ao início da adolescência (10 anos ou mais) aparecem formas semelhantes às encontradas em adultos. As lesões passam a ser mais extensas, nos terços superiores dos pulmões, escavadas, disseminadas bilateralmente. Os pacientes quase sempre têm sintomas respiratórios e são mais freqüentes resultados positivos à bacilosocpia. Nesta faixa de idade é fácil realizar o exame de escarro e o diagnóstico pode ser comprovado pelos métodos bacteriológicos convencionais (baciloscopia e cultura) 46.
4.7.1. TB Pulmonar na criança
As manifestações clínicas podem ser variadas. O achado clínico que chama atenção na maioria dos casos é a febre, habitualmente moderada, persistente por 15 dias ou mais e frequentemente vespertina. São comuns irritabilidade, tosse, perda de peso, sudorese noturna, às vezes profusa; a hemoptise é rara. Muitas vezes, a suspeita de tuberculose é feita em crianças com diagnóstico de pneumonia sem melhora com o uso de antimicrobianos para germes comuns. Há predomínio da localização pulmonar sobre as demais formas de tuberculose, isto é, as formas extra pulmonares 45.
Os achados radiográficos mais sugestivos da tuberculose pulmonar em crianças são: adenomegalias hilares e/ou paratraqueais (gânglios mediastínicos aumentados de volume); pneumonias com qualquer aspecto radiológico, de evolução lenta, às vezes associadas a adenomegalias mediastínicas, ou que cavitam durante a evolução; infiltrado nodular difuso (padrão miliar) 47.
O diagnóstico de tuberculose pulmonar, na prática, segundo o sistema de escore validado em nosso meio está resumido no Quadro 1. Pelo sistema de pontuação 46,47,48.
- 40 pontos - permite iniciar o tratamento do paciente.
- 30 pontos - pode ser considerado como indicativo de tuberculose e orienta o inicio de tratamento da criança a critério clínico.
- <>
A prova tuberculínica pode ser interpretada como sugestiva de infecção por M. tuberculosis quando IGUAL OU superior a 5 mm em crianças não vacinadas com BCG, CRIANÇAS vacinadas há mais de 2 anos OU COM QUALQUER CONDIÇÃO IMUNODEPRESSORA.
Em crianças vacinadas há menos de 2 anos consideramos sugestivo de infecção PT IGUAL OU superior a 10 mm.
O lavado gástrico somente é indicado quando for possível a realização de cultura para M. tuberculosis. O exame de escarro (baciloscopia e cultura), em geral, somente é possível a partir dos 5 ou 6 anos de idade.4.7.2. TB extrapulmonar na criança
Cerca de 20% dos casos de TB em crianças tem apresentação extrapulmonar. As formas mais frequentes são: ganglionar periférica, pleural, óssea e a meningoencefálica 45 .
4.7.3. Tuberculose perinatal
É a forma de TB do recém-nascido, cuja transmissão pode ocorrer durante a gravidez (TB congênita) ou no período neonatal. Na TB congênita a transmissão ocorre por disseminação hematogênica da TB materna, da tuberculose genital (endometrite, cervicite) e por aspiração ou ingestão do líquido amniótico infectado ou das secreções genitais ou do colostro. É uma forma rara. No período pós-natal, a transmissão pode ocorrer por meio do contato intra-domiciliar do recém-nascido com indivíduos com TB pulmonar bacilífera 49,50,51.
Na TB congênita o parto prematuro ocorre em cerca de 50% dos casos. O recém-nascido
cursa com quadro de infecção congênita ou sepse bacteriana: febre, letargia ou irritabilidade, dificuldade respiratória, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, distensão abdominal, otorréia, lesões dermatológicas, anorexia, vômitos, diarréia com sangue, icterícia, convulsões, cianose, apnéia, ascite, pouco ganho de peso, anemia, plaquetopenia. A letalidade é superior a de 50%, mesmo com o tratamento adequado 52,53.
A TB perinatal pode ser suspeitada em recém nascidos cuja mãe teve TB ativa grave durante a gravidez ou, após o parto, ou esteve em contato com qualquer pessoa da família com TB. Justifica-se o exame da placenta (histopatologia e cultura para M. tuberculosis) no caso de recém nascido cuja mãe está com TB em atividade no momento do parto. No recém nascido aparece o padrão miliar à radiografia em metade dos casos; a ultrassonografia abdominal pode mostrar pequenos focos no fígado e baço, macronódulos e dilatação do trato biliar; podem ser necessárias biópsias de fígado ou medula óssea. O tratamento segue o esquema básico associado à piridoxina até o final, para reduzir o risco dos efeitos colaterais da isoniazida 54,55.
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